Aminoglycosiden

Aminoglycosiden omvatten antibacteriële geneesmiddelen die bestaan ​​uit aminosuikers die door een glycosidebinding met het aglyconische fragment zijn verbonden. De eerste vertegenwoordiger van deze klasse, streptomycine, werd in 1943 verkregen. Vervolgens werden veel meer geavanceerde aminoglycosidepreparaten verkregen van stralende schimmels van het geslacht Actinomyces (streptomycine werd geïsoleerd van een van de vertegenwoordigers van dit geslacht), waarvan het spectrum van antimicrobiële activiteit varieert over een vrij groot bereik. Om deze reden werd het noodzakelijk om alle momenteel bestaande aminoglycoside-antibiotica per generatie te classificeren:

• Generatie I: monomycine, neomycine, streptomycine, kanamycine;
• Generatie II: gentamicine, tobramycine, sisomycine;
• III generatie: netilmicine, amikacine.

De eerste generatie heeft de minste voorkeur wat betreft gebruik vanwege het relatief smalle spectrum van activiteit en meer uitgesproken toxiciteit.

Werkingsmechanisme

Het bacteriedodende effect wordt gerealiseerd door de eliminatie van eiwitsynthese in de bacteriële cel (blokkering op het niveau van t-RNA-hechting aan de ribosoomsubeenheden).

Activiteitenspectrum

Aminoglycosiden zijn zeer vatbaar: Gr (-) micro-organismen die verschillende delen van het maagdarmkanaal aantasten (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus en andere), evenals de veroorzaker van tuberculose. Voor de behandeling van de laatste worden aminoglycosiden van de eerste generatie nog steeds op grote schaal gebruikt, omdat de effectiviteit van deze medicijnen in dit geval zeer hoog blijft. Aminoglycosiden van de II- en III-generatie worden gekenmerkt door een hoge anti-Pseudomonas-activiteit.

Gr (+) kokken en sommige Gr (-) kokken (meningokokken, gonokokken) vertonen een matige gevoeligheid voor aminoglycosiden.

Het is belangrijk om te onthouden dat het absoluut ongepast is om vormen van longontsteking buiten het ziekenhuis te behandelen met aminoglycosiden (deze klasse van antibiotica heeft geen invloed op pneumokokken), evenals infecties veroorzaakt door anaëroben.

Meestal worden aminoglycosiden voorgeschreven voor ernstige infecties veroorzaakt door Gr (-) aeroben:

• sepsis
• meningitis (ook bij kinderen om gezondheidsredenen);
• tularemie, brucellose, tuberculose, pest, LHC-endocarditis;
• nosocomiale longontsteking;
• urineweginfecties (voorzichtig bij nierdisfunctie) en andere bekkenorganen in combinatie met anti-anaërobe antibiotica.

Om het effect te versterken, worden aminoglycosiden vaak samen met bètalactams voorgeschreven. Het belangrijkste nadeel van de antibiotica van de aminoglycosideserie is hun hoge toxiciteit. De meest uitgesproken oto- en nefrotoxiciteit. Bovendien ontwikkelen deze effecten zich bij kinderen sneller. Langdurig gebruik van aminoglycosiden is beladen met onomkeerbaar gehoorverlies. Bovendien kan deze klasse van antibiotica de toxiciteit van andere geneesmiddelen verhogen (lisdiuretica, lokale anesthetica, spierverslappers). Dit alles in totaal staat alleen een redelijk en rationeel gebruik van aminoglycosiden toe bij volwassenen en bij kinderen - alleen om gezondheidsredenen.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen uit de aminoglycosidereeks, auditieve zenuwneuritis, zwangerschap en borstvoeding, acuut nierfalen, myasthenia gravis.

Klasse vertegenwoordigers

Streptomycin (Streptomycin) - 1e generatie aminoglycoside. Vanwege zijn sterke ototoxiciteit wordt het momenteel zeer beperkt gebruikt. Heeft zijn betekenis niet verloren bij de behandeling van tuberculose (antibioticum naar keuze), brucellose en pest.

Kanamycin (Canamycinum) - is in wezen een gemodificeerde versie van streptomycine. Bestaat in de vorm van monosulfaat en sulfaat. Beide kanamycinezouten zijn minder giftig dan streptomycine, maar zijn nog steeds niet het gekozen antibioticum bij de behandeling van tuberculose. Kanamycine wordt gebruikt in geval van resistentie van de Koch-bacil tegen anti-tbc-geneesmiddelen van de I- en II-rijen. Het werkt goed op zowel de Gr (-) als de Gr (+) flora, maar indien voorgeschreven, is het vooral bedoeld voor de behandeling van ernstige Gr (-) infecties. Niet effectief tegen anaëroben, schimmels en protozoa.

De duur van de behandeling met kanamycine hangt af van het type ziekte. Bij acute infectieuze processen wordt het medicijn tot 1 week ingenomen; bij chronische - tot 20 dagen. Bij tuberculose kan de behandelingsduur meer dan een maand zijn.

Vrijgavemethode: poeder in injectieflacons voor de bereiding van parenterale oplossingen van 500 of 1000 mg kanamycinemonosulfaat (125.000 of 250.000 eenheden); Ampullen van 5 of 10 ml die 5% kanamycine-monosulfaatoplossing bevatten; 125 of 250 mg tabletten.

Gentamicinesulfaat (Gentamycini-sulfas) is een typische vertegenwoordiger van de tweede generatie aminoglycosiden. Minder giftig dan streptomycine. Het kan zowel plaatselijk als parenteraal worden gebruikt. Intramusculair of intraveneus wordt het medicijn voorgeschreven, ook met nosocomiale pneumonie, nadat de gevoeligheid voor gentamicine die de flora veroorzaakte, werd bevestigd. Lokaal wordt gentamicine gebruikt als crème bij de behandeling van strepto- of staphylodermie, furunculose; met infectieuze oogletsels - in de vorm van oogdruppels. De maximale behandelingsduur met gentamicine mag niet langer zijn dan 14 dagen.

Vrijgavemethode: poeder in injectieflacons voor de bereiding van parenterale oplossingen van 80 mg; Ampullen van 2 ml die 10.000, 20.000, 40.000, 60.000 of 80.000 IE gentamicine bevatten; 0,1% zalf in tubes van 15, 30, 40 of 80 g; 0,3% oogdruppels in buisjes van 1,5 ml.

Amikacinesulfaat (Amikacini-sulfas) - de beste qua gebruik en toxiciteit aminoglycoside (generatie III). Parenteraal gebruikt voor ernstige infecties van de buikholte, bekkenorganen en ademhaling (nosocomiale longontsteking). Effectief bij infectieuze processen veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa. Bij tuberculose-therapie is het een reserve-medicijn. Het grootste nadeel van het medicijn: hoge kosten.

Dagelijkse dosering: maximaal 1,5 g / dag. De maximale cursusduur is 10 dagen. Naast mogelijke gehoorstoornissen en nierfunctie, kan amikacine het hematopoiese systeem remmen. De lijst met contra-indicaties is vergelijkbaar met die voor alle generaties aminoglycosiden..

Vrijgavemethode: poeder voor de bereiding van injectieoplossingen van 100, 250 of 500 mg; 12,5% - of 25% oplossing in ampullen van 2 ml; 5% gel in tubes van 30 g.

Aminoglycosiden

De belangrijkste klinische betekenis van aminoglycosiden is hun activiteit tegen gramnegatieve bacteriën. Aminoglycosiden hebben een krachtige en snellere bacteriedodende werking dan p-lactams, veroorzaken zeer zelden allergische reacties, maar zijn in vergelijking met p-lactams veel giftiger. Aminoglycosiden worden geclassificeerd per generatie (tabel 5-9).

Activiteitenspectrum. Gram-positieve kokken: stafylokokken, waaronder penicilline-resistente stafylokokken en enkele methicilline-resistente S.aureus (aminoglycosiden II-III-generaties); streptokokken en enterokokken zijn matig gevoelig voor streptomycine en gentamicine. Gram-negatieve bacteriën: E. coli, protea, Klebsiella, enterobacteriën, kartels, enz., P. aeruginosa (aminoglycosiden I-Ill-generaties).

Tabel 5-9. Classificatie van aminoglycosiden

1e generatie	II generatie	III generatie
Streptomycine	Gentamicin	Amikacin
Neomycin	Tobramycin
Kanamycin	Netilmicin

Alleen streptomycine, kanamycine en amikacine werken op M. tuberculosis. Anaëroben en atypische pathogenen resistent.

Pneumokokken zijn resistent tegen aminoglycosiden, dus de fout is hun gebruik bij door de gemeenschap verworven longontsteking.

Farmacokinetiek Ze worden praktisch niet geabsorbeerd in het maagdarmkanaal, maar worden goed geabsorbeerd wanneer ze intramusculair en intrapleuraal worden toegediend. Vergeleken met P-lactams en vooral macroliden, creëren ze lagere concentraties in bronchiale secreties. Ze worden niet in de lever gemetaboliseerd, onveranderd in de urine uitgescheiden. T 1/2 van alle geneesmiddelen - 2-3,5 uur Bij pasgeborenen, als gevolg van onvolwassenheid van de nieren, neemt T toe tot 5-8 uur.

Ongewenste reacties. Ototoxiciteit (vestibulotoxiciteit, cochleatoxiciteit), nefrotoxiciteit, neuromusculaire blokkade.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van bijwerkingen: hoge doses; langdurig gebruik (meer dan 7-10 dagen); hypokaliëmie, uitdroging; laesies van het vestibulaire apparaat, nieren; gelijktijdige toediening van andere nefrotoxische en ototoxische geneesmiddelen (amfotericine B, polymyxine B, furosemide, enz.); gelijktijdige of eerdere toediening van spierverslappers; botulisme, myasthenia gravis; snelle intraveneuze toediening van aminoglycosiden of hun hoge doses in de pleuraholte.

Preventiemaatregelen voor bijwerkingen. Overschrijd de maximale dagelijkse dosis niet als het niet mogelijk is om de concentratie van aminoglycosiden in het bloed te bepalen.

Controleer de nierfunctie vóór toediening van aminoglycoside en vervolgens elke 2-3 dagen (bepaling van serumcreatinine met berekening van glomerulaire filtratie).

Let op de maximale behandelingsduur - 7-10 dagen.

U kunt niet twee aminoglycosiden tegelijkertijd voorschrijven of het ene medicijn door het andere vervangen als het eerste aminoglycoside 7-10 dagen is gebruikt. De tweede cursus kan niet eerder dan via worden uitgevoerd

Gehoor- en vestibulaire apparaten bewaken (patiëntonderzoek, indien nodig, audiometrie).

Hulp bij vermoedelijke toxische effecten. Allereerst het stoppen met drugs. Gehoorverlies is meestal onomkeerbaar, terwijl de nierfunctie geleidelijk wordt hersteld. Met de ontwikkeling van neuromusculaire blokkade als tegengif wordt calciumchloride intraveneus toegediend.

Interacties tussen geneesmiddelen. Synergisme in combinatie met penicillines of cefalosporines (maar niet bij toediening in dezelfde spuit!).

Antagonisme met r-lactam-antibiotica en heparine indien gemengd in dezelfde spuit vanwege fysisch-chemische incompatibiliteit.

Versterking van de toxische effecten in combinatie met andere nefro- en ototoxische geneesmiddelen (polymyxine B, amfotericine B, furosemide, enz.).

Indicaties. Aminoglycosiden in combinatie met (3-lactams worden gebruikt voor longontsteking bij pasgeborenen, omdat een van de belangrijkste pathogenen de gramnegatieve flora is. Bovendien heeft gentamicine een synergisme met ampicilline in relatie tot de clysterie.

Longontsteking tegen de achtergrond van de zogenaamde structurele longlaesies (ontwikkelingsstoornissen, chronische bronchitis, enz.), Waar vooral gramnegatieve flora voorkomt.

In het geval dat wordt besloten aminoglycosiden voor te schrijven, moet hun keuze gebaseerd zijn op een spectrum van activiteit en veiligheid. Gezien de hoge resistentie van gramnegatieve flora tegen gentamicine, wordt aanbevolen om geen gentamicine, maar netilmicine of amikacine te gebruiken. Uit veiligheidsoverwegingen verdient netilmicine de voorkeur, waarbij het risico op het ontwikkelen van ototoxiciteit en nefrotoxiciteit wordt verminderd.

Een speciale indicatie voor de toediening van aminoglycosiden is tuberculose, waarbij slechts drie geneesmiddelen worden gebruikt (streptomycine, kanamycine, amikacine), maar het is verplicht in combinatie met andere geneesmiddelen tegen tuberculose.

Principes voor de dosering van aminoglycosiden. Vanwege het feit dat het gebruik van aminoglycosiden ernstige ongewenste reacties kan veroorzaken, en ook rekening houdend met de bijzonderheden van hun farmacokinetiek (onveranderde uitscheiding via de nieren), moet speciale aandacht worden besteed aan de juiste berekening van de doses aminoglycosiden. In dit geval moet rekening worden gehouden met twee belangrijke punten: de dosis aminoglycosiden moet worden berekend per kg lichaamsgewicht; de dosis moet worden aangepast op basis van de individuele kenmerken van de patiënt (leeftijd, nierfunctie, lokalisatie van infectie).

Factoren die de dosis aminoglycosiden bepalen.

Type medicijn en lichaamsgewicht van de patiënt. Doses bij kinderen ouder dan 1 maand. :

• amikacine - 15-20 mg / kg / dag. in 1-2 introducties;
• gentamicine - 3-5 mg / kg / dag. in 1-2 introducties;
• netilmicine - 4-6,5 mg / kg / dag. in 1-2 inleidingen.

De berekende enkelvoudige dosis kan worden afgerond op het dichtstbijzijnde praktisch acceptabele volume voor toediening.

• Obesitas. Aangezien aminoglycosiden worden verdeeld in het extracellulaire vocht en zich niet ophopen in vetweefsel, moeten hun doses voor obesitas worden verlaagd. Als het ideale lichaamsgewicht met 25% of meer wordt overschreden, moet de dosis berekend op basis van het werkelijke lichaamsgewicht met 25% worden verlaagd. Bij ondervoede patiënten moet de dosis met 25% worden verhoogd..
• Leeftijd. Pasgeboren kinderen moeten een relatief hoge dosis per kg lichaamsgewicht krijgen, omdat ze een groter distributievolume hebben. De dosis gentamicine is dus maximaal 7,5 mg / kg / dag. Over het algemeen hangen bij pasgeborenen de dosis aminoglycosiden en de toedieningsfrequentie af van twee factoren: de mate van prematuriteit en postnatale leeftijd. Dit komt door de onvolwassenheid van de nierfunctie, die zich na de geboorte vormt.
• Nierfunctie. Aangezien aminoglycosiden onveranderd via de urine in het lichaam worden uitgescheiden, is het bij een verminderde nierfunctie noodzakelijk de dagelijkse dosis te verlagen. De meest informatieve indicator van de nierfunctie is de endogene creatinineklaring (glomerulaire filtratie), die bij kinderen wordt berekend volgens de Schwartz-formule (Schwarz, 1987). Voor de juiste keuze van de dosis aminoglycosiden moeten de bepaling van serumcreatinine en de berekening van de klaring ervan worden uitgevoerd vóór de benoeming van het geneesmiddel en elke 2-3 dagen worden herhaald. Een afname van de klaring van meer dan 25% van het initiële niveau duidt op een mogelijk nefrotoxisch effect van aminoglycosiden. Een afname van de glomerulaire filtratie van meer dan 50% is een indicatie voor de afschaffing van aminoglycosiden.
• Bij nierfalen is de eerste enkelvoudige dosis gentamicine en netilmicine 1,5-2 mg / kg en is amikacine 7,5 mg / kg. De volgende enkele doses worden bepaald door de formule:
  1e dosis (mg) x KK, 100, waarbij KK - creatinineklaring in ml / min / 1,73 m2.

• De ernst en lokalisatie van de infectie. Bij longontsteking worden de maximale doses voorgeschreven. Bijzonder hoge doseringen worden toegediend aan patiënten met cystische fibrose, omdat hun distributie van aminoglycosiden significant is verminderd, maar het is wenselijk om de concentratie van aminoglycosiden in het bloed te bepalen.

Veelvoud van introductie. Traditioneel worden aminoglycosiden 2-3 keer per dag toegediend. Als resultaat van talrijke onderzoeken werd echter aangetoond dat in veel gevallen de volledige dagelijkse dosis aminoglycosiden eenmaal per dag kan worden toegediend. Met een enkel toedieningsschema neemt de klinische werkzaamheid niet af en kan de frequentie van bijwerkingen zelfs afnemen.

Met een enkele injectie kunnen aminoglycosiden het beste 15-20 minuten intraveneus worden toegediend, omdat het moeilijk is om een ​​groot volume van het geneesmiddel intramusculair toe te dienen.

Therapeutische monitoring van geneesmiddelen. Voor aminoglycosiden werd een verband gelegd tussen hun concentratie in bloedserum, therapeutisch effect en de frequentie van ontwikkeling van ototoxiciteit en nefrotoxiciteit.

Tabel 5-10. Therapeutische concentraties van aminoglycosiden in serum

Een drug	Concentratie (μg / ml)
	piek, niet minder	rest, niet meer
Gentamicin	6-10	2
Netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	10

Tegelijkertijd kent de farmacokinetiek van aminoglycosiden grote individuele fluctuaties. Als gevolg hiervan heeft ongeveer de helft van de patiënten met de introductie van middelgrote doses geneesmiddelen subtherapeutische concentraties.

Bepaal bij het uitvoeren van therapeutische medicatiebewaking:

• piekconcentratie van aminoglycosiden in bloedserum - 60 minuten na intramusculaire injectie van het geneesmiddel of 15 minuten na het einde van intraveneuze toediening;
• restconcentratie - vóór de introductie van de volgende dosis.

Het vinden van een piekconcentratie die niet lager is dan de drempelwaarde (tabel 5-10) geeft de geschiktheid aan van de gebruikte dosis aminoglycoside. Hoge piekconcentraties zijn niet schadelijk voor de patiënt. De waarde van de restconcentratie boven het therapeutische niveau geeft de accumulatie van het medicijn en het gevaar van toxische effecten aan. Verminder in dat geval de dagelijkse dosis of verleng het interval tussen enkele doses. Bij een enkele toediening van de gehele dagelijkse dosis is het voldoende om alleen de restconcentratie te bepalen.

Het heeft een hoge cochleatoxiciteit en vooral vestibulotoxiciteit, maar is het minst nefrotoxisch van aminoglycosiden. Het wordt voornamelijk alleen gebruikt voor tuberculose..

Verouderde drug. Het behoudt alleen zijn betekenis bij tuberculose (als tweedelijnsmedicijn).

Het belangrijkste aminoglycoside van de tweede generatie. In vergelijking met kanamycine is het actiever, ook tegen microflora, resistent tegen aminoglycosiden van de eerste generatie. Werkt op Pseudomonas aeruginosa.

Waarschuwingen. Vanwege het wijdverbreide (vaak onredelijke) gebruik van gentamicine, hebben veel nosocomiale micro-organismen, voornamelijk Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella, secundaire resistentie tegen het medicijn verworven.

Dosering. Pasgeborenen: parenteraal - 5-7,5 mg / kg / dag in 2-3 injecties.

Kinderen onder de 12 jaar: parenteraal - 3-5 mg / kg / dag in 1-2 toedieningen.

Netromycin

Actief tegen bepaalde nosocomiale stammen van gramnegatieve bacteriën die resistent zijn tegen gentamicine. In vergelijking met gentamicine heeft het minder ototoxiciteit en nefrotoxiciteit. Dosering. Parenteraal - 4-6,5 mg / kg / dag in 1-2 toedieningen.

Amikin

Het is de krachtigste aminoglycoside. Het beïnvloedt veel stammen van gramnegatieve bacteriën (waaronder P.aeruginosa) die resistent zijn tegen gentamicine en andere aminoglycosiden van de tweede generatie. Actief tegen M. tuberculosis.

Gebruikt om gramnegatieve infecties veroorzaakt door meerdere resistente microflora te behandelen. Onder aminoglycosiden met de meeste voorkeur voor empirische behandeling van nosocomiale pneumonie.

Dosering. Parenteraal - 15-20 mg / kg / dag in 1-2 injecties.

Als je een fout vindt, selecteer dan een stuk tekst en druk op Ctrl + Enter.

Aminoglycosiden

1. Kleine medische encyclopedie. - M.: Medical Encyclopedia. 1991-1996 2. Eerste hulp. - M.: Big Russian Encyclopedia. 1994. 3. Encyclopedisch woordenboek van medische termen. - M.: Sovjet-encyclopedie. - 1982-1984.

Zie wat "Aminoglycosiden" zijn in andere woordenboeken:

Aminoglycosiden - Aminoglycosiden zijn een groep antibiotica die veel voorkomt in de chemische structuur, namelijk de aanwezigheid van een aminosuiker in het molecuul, verbonden door een glycosidische binding aan de aminocyclische ring. De chemische structuur van aminoglycosiden is ook dichtbij...... Wikipedia

Aminoglycosiden zijn een groep antibiotica die wordt gesynthetiseerd door vertegenwoordigers van de geslachten Acty nomyces en Micromonospora, evenals halfsynthetische derivaten (amikacine). Aan de basis van chem. structuur ligt 2 deoxy in streptamine. Het werkingsmechanisme is geassocieerd met een schending van de eiwitsynthese...... Dictionary of Microbiology

AMINOGLYCOSIDEN - (aminoglycosiden) een groep antibiotica die effectief is tegen een groot aantal bacteriën. Deze omvatten: gentamicine, kanamycine, neomycine en streptomycine. Vanwege hun toxiciteit (bijwerkingen zijn onder meer nier- en oorbeschadiging), deze medicijnen...... Explanatory Dictionary of Medicine

Aminoglycosides (Aminoglycosides) - een groep antibiotica die effectief zijn tegen een groot aantal bacteriën. Deze omvatten: gentamicine, kanamycine, neomycine en streptomycine. Vanwege hun toxiciteit (bijwerkingen zijn onder meer schade aan de nieren en het oor), worden deze medicijnen alleen gebruikt...... Medische termen

Amikacin - (Amikacin [1])... Wikipedia

Antibiotica - Test op de gevoeligheid van bacteriën voor verschillende antibiotica. Op het oppervlak van de petrischaal, waarop bacteriën groeien, leg... Wikipedia

Vaccinatie (medicijnen) - Vaccinatie is de introductie van antigeen materiaal om immuniteit te induceren tegen een ziekte die infectie voorkomt of de effecten ervan verzacht. Antigeen materiaal kan zijn: levende, maar verzwakte microbenstammen; gedood (geïnactiveerd)...... Wikipedia

BACTERIËLE PNEUMONIA - honing. Bacteriële longontsteking is een acuut of chronisch ontstekingsproces van de onderste luchtwegen van bacteriële etiologie. De infectie kan door de gemeenschap worden verworven of in het ziekenhuis worden opgenomen (bij patiënten die in het ziekenhuis waren, tenminste in...... Ziektegids

Tobramycin -... Wikipedia

Streptomycin - (Streptomycin [1])... Wikipedia

Antibiotica - I Antibiotica (Grieks anti tegen + bios leven) gevormd door micro-organismen, hogere planten of weefsels van dierlijke organismen, evenals semi-synthetische en synthetische analogen van deze stoffen, die selectief de ontwikkeling remmen...... Medische encyclopedie

Vertegenwoordigers van aminoglycosiden

Aminoglycosiden zijn breedspectrumantibiotica. Werk op gramnegatieve en sommige grampositieve bacteriën. Reageer niet op methicilline-resistente stafylokokken.

Aminoglycosiden dringen slecht door de poriën van de bacteriële celwand. Antibiotica (in het bijzonder penicillines) die de integriteit van de celwand schenden, vergemakkelijken de penetratie van aminoglycosiden in de bacteriële cel.

Aminoglycosiden dringen het cytoplasmatische membraan van bacteriën binnen door zuurstofafhankelijk actief transport (daarom zijn ze niet effectief tegen anaërobe bacteriën).

Aminoglycosiden dringen door in het cytoplasma van een bacteriële cel en werken in op de 30e subeenheid van ribosomen. De eerste stadia van eiwitsynthese op de ribosomen van bacteriën schenden. Aminoglycosiden verstoren de correcte aflezing van mRNA. Dientengevolge komen andere aminozuren samen op plaats A (Afb. 83) en worden "onregelmatige" (niet-functionele) eiwitten gevormd, die een schadelijk effect hebben op het cytoplasmatische membraan.

Bij hogere doses verstoren aminoglycosiden de vorming van polysomen. Onder invloed van aminoglycosiden zijn polysomen verdeeld in afzonderlijke ribosomen (monosomen) die niet langs mRNA kunnen bewegen.

De werking van aminoglycosiden is dus in strijd met:

1) permeabiliteit van het cytoplasmatische membraan;

2) bacteriële eiwitsynthese.

De werking van aminoglycosiden is bacteriedodend.

Aminoglycosiden zijn sterk polaire verbindingen (polycaties). Ze worden praktisch niet geabsorbeerd in het maagdarmkanaal, daarom worden ze intramusculair of intraveneus toegediend. Ga de bloed-hersenbarrière niet over. Dring door in het glaslichaam van het oog. Dring door de placenta. In hoge concentraties worden bepaald in de geheimen van de klieren, pleuravocht, in de gewrichten.

Aminoglycosiden worden in het lichaam weinig gemetaboliseerd; 50-60% wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Dit draagt ​​bij aan de effectiviteit van aminoglycosiden bij infectieziekten van de nieren en de urinewegen. Tegelijkertijd wordt bij nierfalen het toxische effect van aminoglycosiden (ototoxiciteit, nefrotoxiciteit) versterkt.

Aminoglycosiden worden voornamelijk gebruikt voor ernstige infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn voor aminoglycosiden (sepsis, peritonitis, urineweginfecties, longontsteking, wond- en brandwondeninfecties).

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende generaties aminoglycosiden:

Generatie I - streptomycine, kanamycine, neomycine;

Tweede generatie - gentamicine, tobramycine;

III generatie - amikacine, netilmicine.

Streptomycin (Streptomycin) is de eerste van de open antibiotica die effectief is tegen mycobacterium tuberculosis. Voor de ontdekking van streptomycine ontving S.A. Waksman (VS) in 1952 de Nobelprijs. Hij bedacht de term "antibioticum".

Streptomycine was ook een zeer effectief medicijn tegen pest, tularemie en brucellose. Effectief tegen kokken (pneumokokken zijn relatief stabiel), hemofiele bacil, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Bestand tegen streptomycine anaëroben, spirocheten, rickettsia, Pseudomonas aeruginosa. Streptomycine wordt gebruikt voor tuberculose, tularemie, pest (samen met doxycycline), brucellose, evenals longontsteking, chronische gecompliceerde urineweginfecties. Intramusculair of intraveneus toegediend.

Kanamycin (Kanamycin) wordt gebruikt voor mycobacterium tuberculosis-resistentie tegen streptomycine.

Neomycin (Neomycin) wordt vanwege zijn hogere toxiciteit alleen lokaal gebruikt. Het medicijn wordt niet geabsorbeerd tijdens enterale toediening en kan oraal worden voorgeschreven voor enteritis, evenals om de darmmicrobiële flora vóór de operatie te onderdrukken.

Van de tweede generatie aminoglycosiden wordt gentamicine het vaakst gebruikt..

Gentamicin (Gentamicin) is effectief tegen stafylokokken, enterokokken, E. coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. In tegenstelling tot geneesmiddelen van de eerste generatie werken gentamicine en andere geneesmiddelen van de tweede generatie op Pseudomonas aeruginosa. Anaërobe bacteriën, meningokokken, bleek treponema, mycoplasma's, chlamydia, legionella zijn resistent tegen gentamicine. Gentamicine is niet effectief bij tuberculose. Gentamicine wordt intramusculair of intraveneus (langzaam of druppelend; t_1/2 gentamicine - 2-3 uur); 50-60% van onveranderd gentamicine wordt uitgescheiden door de nieren.

Gentamicine wordt gebruikt voor longontsteking, longabces, sepsis, peritonitis, endocarditis veroorzaakt door enterokokken (samen met benzylpenicilline), acute cholecystitis en cholangitis, acute en chronische pyelonefritis, cystitis, prostatitis, etterende huidinfecties, zachte weefsels, botten (osteomen) met wond- en brandwondeninfecties veroorzaakt door voor gentamicine gevoelige micro-organismen.

Gentamicine wordt uitwendig gebruikt voor pyodermie, geïnfecteerde wonden en oogoefeningen voor blefaritis, conjunctivitis in de vorm van oogdruppels (4-6 keer per dag 1 druppel).

Bijwerkingen van gentamicine:

- verminderde leverfunctie;

- proteïnurie, spierzwakte;

Gentamicine is gecontra-indiceerd bij myasthenia gravis..

Tobramycine (Tobramycine) lijkt qua eigenschappen en gebruik op gentamicine. Effectiever tegen Pseudomonas aeruginosa. In de vorm van het medicijn wordt Tobrex gebruikt als oogdruppels voor blefaritis, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, iridocyclitis.

Aminoglycosiden van de derde generatie - amikacine, netilmicine - lijken qua werkingsspectrum op gentamicine en tobramycine. Effectief tegen bacteriën die resistent zijn tegen aminoglycosiden van I en II generaties.

Amikacin (Amikacin) - aminoglycoside met het breedste werkingsspectrum; Het wordt gebruikt voor de ineffectiviteit van gentamicine. Effectief tegen Mycobacterium tuberculosis.

Het hoopt zich op in het intercellulaire vocht, uitgescheiden door de nieren met een hoge concentratie in de urine. Amikacin wordt gebruikt voor longontsteking, longabces, endocarditis, nier- en urineweginfecties, osteomyelitis, brandwondeninfectie en complexe behandeling van tuberculose. Intramusculair of intraveneus toegediend.

Netilmycin (Netilmycin) lijkt qua eigenschappen op amikacine.

Van de andere aminoglycosiden worden sysomycine, paromomycine, framycetine gebruikt in de medische praktijk.

Sisomycine (Sisomycine) wordt intramusculair of intraveneus toegediend voor infecties van de gal en urinewegen, longontsteking, meningitis, peritonitis, sepsis, infectieuze artritis, osteomyelitis.

Paromomycine (Paromomycine) wordt slecht geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. Wijs binnen toe met gastro-enteritis, enterocolitis, salmonellose, shigellose, amoebiasis, giardiasis, evenals als voorbereiding op darmchirurgie.

Framycetin (Framycetin) is een actueel preparaat. In de vorm van een neusspray die wordt gebruikt voor rhinitis, rhinopharyngitis, sinusitis.

Bijwerkingen van aminoglycosiden:

1) nefrotoxisch effect (schade aan de niertubuli) bij langdurig gebruik (gentamicine> tobramycine> amikacine = streptomycine, netilmicine);

2) ototoxisch effect (onomkeerbare aandoeningen van de gevoelige cellen van het slakkenhuis en het vestibulaire apparaat):

- slechthorendheid wordt vaak veroorzaakt door amikacine, netilmicine, tobramycine;

- vestibulaire aandoeningen (duizeligheid, ataxie, onbalans) veroorzaken vaak amikacine, streptomycine, gentamicine; het ototoxische effect van aminoglycosiden wordt aanzienlijk versterkt in combinatie met lisdiuretica (furosemide, enz.), die ook ototoxische eigenschappen hebben;

- aandoeningen van neuromusculaire transmissie (ze voorkomen dat Ca 2+ -ionen in de uiteinden van motorische zenuwvezels terechtkomen tijdens depolarisatie van het presynaptische membraan); kan het effect van curariforme middelen versterken;

Aminoglycosiden zijn gecontra-indiceerd bij myasthenia gravis.

MODERNE AMINOGLYCOSIDEN: BELANG IN INFECTIEUZE PATHOLOGIE, FUNCTIEFUNCTIES

* Impactfactor voor 2018 volgens RSCI

Het tijdschrift is opgenomen in de lijst van peer-reviewed wetenschappelijke publicaties van de Higher Attestation Commission.

Lees het nieuwe nummer

Sinds de ontdekking van streptomycine tot op heden hebben aminoglycosiden hun belang behouden als effectieve behandelingen voor infecties die voornamelijk worden veroorzaakt door gramnegatieve micro-organismen. De praktische betekenis van aminoglycosiden is te danken aan een breed spectrum aan antibacteriële werking en activiteit tegen mycobacteriën. Nieuwe aminoglycosiden zijn zeer effectief tegen Pseudomonas aeruginosa en andere niet-fermentatieve gramnegatieve bacteriën.

Sinds de ontdekking van streptomycine tot op heden hebben aminoglycosiden hun belang behouden als effectieve behandelingen voor infecties die voornamelijk worden veroorzaakt door gramnegatieve micro-organismen. De praktische betekenis van aminoglycosiden is te danken aan een breed spectrum aan antibacteriële werking en activiteit tegen mycobacteriën. Nieuwe aminoglycosiden zijn zeer effectief tegen Pseudomonas aeruginosa en andere niet-fermentatieve gramnegatieve bacteriën.

Sinds de ontdekking van streptomycine hebben aminoglycosiden hun betekenis behouden als een effectief middel bij de behandeling van infecties die voornamelijk worden veroorzaakt door gramnegatieve microben. De praktische waarde van aminoglycosiden is toe te schrijven aan een groot aantal van hun antibacteriële werking en activiteit tegen mycobacteriën. Nieuwere aminoglycosiden zijn zeer effectief tegen Pseudomonas aeruginosa en andere niet-fermentatieve gramnegatieve bacteriën.

IK P. Fomina, Professor, Hoofd van het Laboratorium voor Experimentele Chemotherapie, Staats Wetenschappelijk Centrum voor Antibiotica, Moskou
IK P. Fomina, Professor, Hoofd van het Laboratorium voor Experimentele Chemotherapie Staatsonderzoekscentrum voor Antibiotica, Moskou

Sinds de ontdekking en introductie in 1944 van de eerste vertegenwoordiger van deze groep, streptomycine, tot op de dag van vandaag, hebben aminoglycosiden hun belang behouden als het meest effectieve middel om infecties te behandelen die voornamelijk worden veroorzaakt door gramnegatieve micro-organismen..
De algemene naam "aminoglycosiden" wordt gebruikt voor deze groep verbindingen omdat hun moleculen aminosuikers bevatten die geassocieerd zijn met het aglycon-deel van het molecuul (meestal cyclohexaanderivaten) met een glycosidebinding.
De populariteit van aminoglycosiden en hun praktische belang in de geneeskunde zijn te danken aan een breed spectrum van antimicrobiële werking op de meeste gramnegatieve en grampositieve micro-organismen, activiteit tegen mycobacteriën en sommige protozoa; nieuwe aminoglycosiden - tegen Pseudomonas aeruginosa en andere niet-fermentatieve gramnegatieve bacteriën. Belangrijke kenmerken van de werking van aminoglycosiden zijn onder meer hun activiteit tegen de meeste pathogenen van gevaarlijke infectieziekten..
Tabel 1. Vergelijkende antimicrobiële activiteit van moderne aminoglycosiden [1, 2, 3 - samenvatting]

Aminoglycosiden werken bacteriedodend op de microbiële cel en zijn remmers van de eiwitsynthese op het niveau van ribosomen. Het meest voorkomende resistentiemechanisme tegen aminoglycosiden is de productie van resistente bacteriën van enzymen die deze antibiotica (fosfo-, acetyl-, adenylyltransferasen) inactiveren. Alle aminoglycosiden hebben vergelijkbare farmacologische en farmacokinetische kenmerken, veroorzaken bijwerkingen die vergelijkbaar zijn in manifestatie en frequentie van optreden (oto-, nefrotoxisch, spierverslappers, enz.).
Aminoglycosiden zijn ingedeeld in drie groepen (afhankelijk van het tijdstip van introductie in de geneeskunde en de kenmerken van het werkingsspectrum):

• aminoglycosiden van de eerste generatie (streptomycine, neomycine, monomycine, kanamycine);
• moderne aminoglycosiden (gentamicine - de eerste vertegenwoordiger van deze groep, in 1962 ontdekt door M. Weinstein en de daaropvolgende natuurlijke antibiotica van deze groep - sisomycine, tobramycine);
• halfsynthetische aminoglycosiden (amikacine, netilmicine, dibecacine, isepamycine, enz.).

De eerste van de aminoglycosiden die in de geneeskunde worden geïntroduceerd, streptomycine behoudt zijn belang als eerstelijnsmedicijn in combinatietherapiebehandelingen voor verschillende vormen van tuberculose, vooral gevaarlijke infecties (pest, tularemie), in combinatietherapie voor streptokokken-endocarditis en enkele andere infecties. Andere aminoglycosiden van de eerste generatie hebben vanwege hun hoge toxiciteit en hiaten in het werkingsspectrum praktisch hun belang verloren als een systemische behandeling van infecties en worden voornamelijk lokaal, in zeldzame gevallen via de mond, gebruikt tijdens darmsterilisatie vóór colonchirurgie of voor selectieve decontaminatie. Moderne aminoglycosiden zijn, ondanks de uitbreiding van het arsenaal van antibioticatherapie als gevolg van nieuwe cefalosporines, carbapenems, fluorochinolonen, nog steeds effectief bij de behandeling van ernstige vormen van infectieuze en inflammatoire ziekten [1, 2].

1. Antimicrobieel spectrum van aminoglycosiden

Gentamicine is momenteel het favoriete medicijn bij de behandeling van ernstige vormen van infectieuze en inflammatoire ziekten veroorzaakt door daarvoor gevoelige micro-organismen. Het werkt bacteriedodend op de microbiële cel en is actief tegen rustende culturen en ondergaat proliferatie. Het bactericide effect van gentamicine wordt versterkt in combinatie met penicillines of cefalosporines, ook wanneer het wordt toegevoegd in sub-remmende concentraties. Synergisme met bètalactamantibiotica strekt zich uit tot alle andere aminoglycosiden..
Gentamicine bezit een breed antimicrobieel spectrum en een hoge activiteit tegen grampositieve micro-organismen (Staphylococcus), de meeste gramnegatieve (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter-app., pathogene enterobacteriën Salmonella spp., Shigella spp.). Matig vatbaar voor dit antibioticum Streptococcus groep D, Str. pneumoniae, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. Het belangrijkste verschil tussen gentamicine en generatie I-aminoglycosiden is de activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa. Het werkt synergetisch in combinatie met benzylpenicilline, ampicilline tegen Str. feacalis, Str. pyogenes, Listeria monocytogenes; met azlocilline, piperacilline tegen Pseudomonas aeruginosa, met cefalosporines tegen Klebsiella [1].
Het belangrijkste probleem dat zich voordoet bij de behandeling van ernstige infecties en het gebruik van aminoglycosiden als empirische therapie bemoeilijkt, is gentamicineresistentie. Dit is vooral belangrijk om te overwegen wanneer het noodzakelijk is om onmiddellijk te beginnen met de behandeling van ernstige vormen van ziekenhuisinfectie veroorzaakt door multi-resistente stammen; infecties bij patiënten met neutropenie, d.w.z. in gevallen waarin aminoglycosiden een onmisbaar onderdeel zijn van gecombineerde atibiotische therapie. Gentamicine-resistente stammen met een vrij hoge frequentie worden aangetroffen onder ziekenhuisstammen van Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus, enz..
Een belangrijk kenmerk van het antimicrobiële spectrum van gentamicine is de activiteit tegen brucella, francicella, yersinia. De stammen van deze pathogenen die resistent zijn tegen de werking ervan, worden niet gedetecteerd in de kliniek. Ze kunnen echter gemakkelijk in vitro worden geconstrueerd..
De meerderheid van de Campylobacter jejuni, C. foetus-stammen is gevoelig voor gentamicine, evenals voor andere aminoglycosiden (amikacine, sisomycine, netilmicine, enz.), Wat de mogelijkheid van effectief gebruik van deze groep antibiotica ten grondslag ligt bij de systemische behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door deze pathogenen. Ondanks gevoeligheid voor gentamicine, Legionella spp. in vitro is het niet effectief bij de behandeling van legionellose.
Alle soorten niet-sporenvormende gramnegatieve anaëroben (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis en andere bacteroïden van andere soorten; sporenvormende anaëroben zijn matig gevoelig of resistent tegen gentamicine) zijn van nature resistent tegen gentamicine en andere aminoglycosiden), en daarom worden ze voorgeschreven voor de behandeling van aërobe infecties. in combinatie met anti-anaërobe antibiotica (clindamycine, cefoxitine, metronidazol), waarmee het synergetisch is. Gentamicine werkt niet op Myco-bacteriën spp. in klinisch significante concentraties; paddenstoelen, de meeste protozoa, zijn ook resistent tegen zijn werking; matige gevoeligheid manifesteert zich door Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2].
De mechanismen van resistentie tegen aminoglycosiden zijn veelvoudig en zien er als volgt uit:
1. Overtreding van de binding van ribosomale eiwitten als gevolg van een afname van de affiniteit van aminoglycosiden of een verandering in de aard van hun interactie met aminoacyltransport-RNA op het ribosoom.
2. Verminderde penetratie in de cel als gevolg van verstoring van antibioticatransportsystemen (veranderingen in het cytochroomsysteem, ademhalingschinonen, elektronentransportsystemen, enz.).
3. Enzymatische inactivering van antibiotica. Dit type resistentie heeft de grootste klinische betekenis; gecodeerd door plasmide-genen. De snelle overdracht van R-plasmiden van cel naar cel (door conjugatie, transductie, integratie in het chromosoom, enz.) Zorgt voor een brede distributie van gentamicine-resistente stammen, vooral onder Ps. aeruginosa en Enterobacteriaceae. De aanwezigheid van R-plasmiden in de cel bepaalt de productie van enzymen die aminoglycosiden modificeren door acetylering, adenylering of fosforylering.
In tegenstelling tot bètalactamasen worden aminoglycosidine-activerende enzymen niet uitgescheiden in de extracellulaire ruimte en hebben ze geen invloed op het geneesmiddel buiten de cel. Deze enzymen bevinden zich in de periplasmatische ruimte of in het cytoplasma van de cel..
Gemodificeerde aminoglycosiden zijn niet in staat om het cytoplasmatische membraan te penetreren en binden niet aan ribosomen, d.w.z. het kunnen onverschillige middelen blijken te zijn die het celmetabolisme niet veranderen.
Natuurlijke aminoglycosiden worden vaker geïnactiveerd door enzymen..
Ten minste drie acetyltransferasen kunnen deelnemen aan het acetyleringsproces van gentamicine: AAC-2 ', AAC-3 en AAC-6', die worden geproduceerd door verschillende soorten gramnegatieve bacteriën, AAS-6 'en enterokokken; amikacin wordt alleen gewijzigd door AAS-6 '.
Onder de belangrijkste adenylyltransferasen: ANT-2 '', ANT-3 '', worden aangetroffen in de meeste gramnegatieve bacteriën, ANT-4 'en ANT-6 - alleen in stafylokokken. Geen van de adenylerende enzymen in deze groep kan amikacine inactiveren..
In resistente stammen van gramnegatieve micro-organismen worden meer dan zes soorten fosfotransferasen gevonden. Gentamicine wordt gefosforyleerd door slechts één enzym van deze groep (APH-2 ''), fosforylerende enzymen werken niet op amikacine.
Gentamicine kan dus worden gemodificeerd met ten minste 5 van de hier gepresenteerde enzymen, amikacine met slechts één (AAC-6 '), die wordt aangetroffen in Ps-stammen. aeruginosa en Acinetobacter spp. Een breed scala aan enzymen die gentamicine inactiveren, is de belangrijkste reden voor de hogere distributiefrequentie van resistente stammen van gramnegatieve bacteriën.
Systematische observatie van de frequentie van afgifte van gentamicine-resistente stafylokok. aureus verscheen halverwege de jaren 70.
Deze stammen zijn meestal resistent tegen de meeste andere antibiotica (penicillines, tetracyclines, streptomycine, kanamycine, tobramycine, sisomycine, erytromycine, clindamycine, enz.). Dergelijke stafylokokken zijn dragers van R-plasmiden die coderen voor de productie van 3 soorten inactiverende enzymen: AAD-4 ', APH-3 en ARN-2' '.
Sommige soorten Staph. aureus, vergelijkbaar met gramnegatieve bacteriën, kan resistentie tegen gentamicine ook te wijten zijn aan een afname van de penetratie van het antibioticum in de cel, een schending van de transportmechanismen. Dergelijke resistentie is het resultaat van chromosomale mutaties, bij stafylokokken omvat het de volledige set aminoglycosiden die in de kliniek worden gebruikt, inclusief amikacine.
Andere grampositieve kokken (Streptococcus pyogenes, groep B Streptococcus), hemolytische streptokokken (S. viridans) zijn gedeeltelijk of volledig resistent tegen gentamicine en tegen alle andere aminoglycosiden.
De activiteit van gentamicine of streptomycine in combinatie met benzylpenicilline is synergetisch voor streptokokkengroepen A en B, Str. viridans, S. faecalis, matig gevoelig of resistent tegen gentamicine, het fluctuatiegebied van de minimale remmende concentratie (MIC) van 5 tot 125 μg / ml.
Voor stammen van S. faecalis met hoge resistentie tegen gentamicine en andere aminoglycosiden, bepaald door de productie van aminoglycoside-modificerende enzymen (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), een combinatie van gentamicine met benzylpenicilline, gentamicine met ampicilline of andere aminoglycosiden -lactam-antibiotica vertonen gewoonlijk geen synergisme. S. faecium met lage of hoge niveaus van gentamicineresistentie gedragen zich vergelijkbaar met S. faecalis [1, 3, 5].
Vergelijkende antimicrobiële activiteit van gentamicine en andere moderne aminoglycosiden tegen opportunistische micro-organismen en sommige pathogene enterobacteriën wordt in tabel weergegeven. 1. Hieronder volgen de kenmerken van de werking van andere aminoglycosiden.

Het antimicrobiële spectrum van dit antibioticum wordt gekenmerkt door enkele actiekenmerken: het is iets actiever in vergelijking met gentamicine tegen Ps. aeruginosa; resistentie tegen tobramycine bij gentamicine-resistente stammen van Ps. aeruginosa onvolledig kruis. Stammen van dit micro-organisme met een lage resistentie tegen gentamicine (IPC 16-32 μg / ml) blijven gevoelig voor tobramycine, terwijl ze op een hoog niveau (MPC gentamicine meer dan 128 μg / ml) resistent zijn tegen tobramycine. Andere niet-fermenterende gramnegatieve bacteriën (Acinetobacter spp.) Zijn ook iets gevoeliger voor tobramycine dan voor gentamicine [6].
In relatie tot stafylokokken wordt tobramycine gekenmerkt door volledige kruisresistentie met gentamicine. Andere grampositieve kokken (Str. Pyogenes, groep B streptokokken, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) zijn in de meeste gevallen resistent tegen tobramycine.
Enterokokken (Str. Faecalis, Str. Faecium) zijn beter bestand tegen tobramycine dan tegen gentamicine [7].

Een kenmerk van de werking van dit antibioticum in vergelijking met gentamicine is de iets hogere activiteit tegen enterobacteriën, vooral Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Sommige stammen van Ps. aeruginosa, Staph. aureus. Het is minder actief dan tobramycine tegen Ps. aureginosa. Sisomycine-resistente stammen van Ps. aeruginosa in de meeste gevallen resistent tegen gentamicine, tobramycine met behoud van gevoeligheid voor amikacine [8].

1.4. Netilmicin. N-ethylsisomycinederivaat

Het werkingsspectrum van netilmicine is vergelijkbaar met gentamicine en andere vertegenwoordigers van deze groep van aminoglycosiden, maar sommige gentamicine-resistente enterobacteriën blijven vatbaar voor netilmicine, vooral bij Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Netilmicine-activiteit tegen Ps. aeruginosa is zwakker dan die van gentamicine, maar hoger dan laatstgenoemde met betrekking tot Serratia marcescens. De frequentie van isolatie van netilmicine-gevoelige stammen onder gentamicine-resistente stammen varieert sterk. Gentamicine-resistente enterobacteriën waren in 70% van de gevallen gevoelig voor amikacine en in 14% voor netilmicine [9].

Tabel 2. Situaties waarin farmacokinetische monitoring van aminoglycosiden vereist is [11, aangepast]

Indicaties voor de controle van de farmacokinetiek van aminoglycosiden

Micro-organisme
	gentamicine	tobramycine	sizomycine	netilmicine	amikacin
E coli
K. pneumoniae
Enterobacter aerogenes
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P.rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Ps. Aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Staph. aureus
Staph. epidermidis
Komen vaak voor	bijzonder
Gebruiksduur is meer dan 5 dagen.	Chronisch nierfalen
Onzekerheid over klinische resultaten	Voorbijgaande verandering in renale uitscheidingsfunctie
Hoge koorts	Chronische ambulante peritoneale dialyse
Constitutionele of pathologische afwijkingen (obesitas, uitputting, verhoogde hoeveelheden extracellulair vocht, enz.)	Prematuriteit, brandwonden, cystische fibrose, gebrek aan behandelingseffect, vroege tekenen van nefroototoxiciteit, enz..

1.5. Amikacin. Semi-synthetisch derivaat van kanamycine A

Het belangrijkste kenmerk van amikacine is het behoud van de gevoeligheid voor de werking van de meeste gentamicine-resistente stammen van enterobacteriën, Ps. aeruginosa en andere niet-fermenterende gramnegatieve bacteriën, Staph. aureus, coagulase-negatieve stafylokokken [10]. Het is synergetisch, net als andere aminoglycosiden met antiseptische penicillines (azlocilline, piperacilline), in relatie tot Ps. aerugia: 2:

II. Farmacokinetiek van aminoglycosiden

Moderne aminoglycosiden lijken qua farmacokinetische eigenschappen vrijwel op elkaar: ze worden slecht geabsorbeerd wanneer ze oraal en topisch worden ingenomen (niet meer dan 2% van de ingenomen dosis).
Ze worden alleen parenteraal, intramusculair of intraveneus gebruikt voor systemische infecties. De halfwaardetijd (T1 / 2) van deze groep antibiotica is 1,5 tot 3 uur en is goed verdeeld in de weefsels en lichaamsvloeistoffen van de patiënt; uitgescheiden door de nieren door glomerulaire filtratie.
In strijd met de uitscheidingsfunctie van de nieren hopen zich op in het lichaam van de patiënt met een toename van de halfwaardetijd [1, 2].
De farmacokinetak van aminoglycosiden wordt in detail beschreven op het voorbeeld van gentamicine met de noodzakelijke toevoegingen voor andere vertegenwoordigers van de groep.

Tabel 3. Farmacokinetiek van aminoglycosiden bij normale nierfunctie [1, 2, 5 - samenvatting)

De gemiddelde enkelvoudige dosis, mg / kg

De maximale dagelijkse dosis, mg / kg

T_1/2, h
(met normale nierfunctie)

Bloedconcentratie, mcg / ml *

Een drug
	Amikacin
Gentamicin
Netilmicin
Sizomycin
Tobramycin
* Ter verduidelijking van de introductieschema's bepalen de waarden van max en C min in het bloed in dynamiek. Bloedmonsters voor bepaling van C max geselecteerd 30 min na intramusculaire injectie, 1 uur na intramusculaire injectie.

Gentamicin. De traditionele toedieningswijze is intramusculaire of intraveneuze toediening. Bij intramusculaire toediening van gentamicine in een dosis van 1,5-2 mg / kg piekconcentratie (C _max ) bedroeg 3,4 µg / ml met schommelingen van 2 tot 5 µg / ml; bij een dosis van 5 mg / kg C-waarde _max varieerde van 10-12 μg / ml. Antibioticum 6 uur na toediening (C _min ) was 0,5-1 μg / ml.
De farmacokinetiek van gentamicine en andere aminoglycosiden is dosisafhankelijk. Een verhoging van de toegediende dosis geneesmiddelen gaat gepaard met een evenredige verhoging van hun bloedspiegels. Voor aminoglycosiden is de variabiliteit van farmacokinetische parameters kenmerkend.
Met de introductie van dezelfde dosis kunnen potentieel toxische concentraties in het bloed (10-14 μg / ml) voor natuurlijke aminoglycosiden gemiddeld worden gedetecteerd bij 10% van de patiënten, lagere concentraties dan nodig zijn voor adequate therapie (2-3 μg / ml), vooral met de afgifte van matig gevoelige pathogenen (MIC 1-2 mg / ml), gedetecteerd bij 25% van de patiënten of meer.
De meest voorspelbare niveaus van geneesmiddelen in het bloed (minste variabiliteit) zijn kenmerkend voor amikacine en netilmicine. Continue farmacokinetische monitoring is de enige manier om de behandeling te optimaliseren, waardoor u afwijkingen van de gemiddelde farmacokinetische parameters kunt corrigeren en het ontstaan ​​van toxische of subtherapeutische niveaus in het bloed kunt uitsluiten.
Aangezien gentamicine, net als andere aminoglycosiden, door de nieren wordt uitgescheiden door de nieren door glomerulaire filtratie, wordt de belangrijkste bijdrage aan de variabiliteit van de antibioticumfarmacokinetiek geleverd door de toestand van de renale uitscheidingsfunctie (leeftijdsgebonden afwijkingen of als gevolg van pathologische veranderingen). Deze en vele andere factoren duiden op de noodzaak van farmacokinetische controle voor adequate aminoglycosidetherapie (tabel 2)..

De concentratie gentamicine in het bloed hangt ook af van de hematocriet (vanwege de penetratie van het antibioticum en de adsorptie daarop in rode bloedcellen). Antibiotica niveaus bij febriele patiënten zijn lager dan bij normale lichaamstemperatuur; met hoge snelheid wordt de drug geëlimineerd bij drugsverslaafden, bij minder - bij zwangere vrouwen en anderen [9]. Bij patiënten met sepsis en andere ernstige infecties zijn hoge sterftecijfers vaak het gevolg van onjuiste dosering en onvoldoende antibioticumspiegels in het bloed (als gevolg van een voorbijgaande verminderde renale uitscheidingsfunctie). Behandelingsregimes met gentamicine en andere aminoglycosiden moeten in elk geval worden gecorrigeerd zodat C _max varieerde van 6-8 μg / ml, C _min - 1,5-2 μg / ml (tabel 3) [12].
Onder omstandigheden van kwantitatieve bepaling van de gevoeligheid voor antibiotica (met vaststelling van de waarde van de IPC), is het mogelijk om de effectiviteit van het geselecteerde regime van gentamicinetherapie te voorspellen. Dit wordt gedaan door de optimale verhouding tussen de bekende waarde van C vast te stellen _max (8 μg / ml met een standaarddosis antibioticum) en MIC voor een geïsoleerd pathogeen (2 μg / ml). De waarde van deze verhouding, die een snel bacteriedodend effect geeft, moet minimaal 4 (Cmax / IPC) zijn. Wanneer pathogenen met een BMD-waarde van 3,2 - 6,4 μg / ml worden geïsoleerd, is deze verhouding 8 / 3,2 - 2,5 of 8 / 6,4-1,2, d.w.z. onder deze omstandigheden kan de behandeling niet effectief zijn. Correctie van indicatoren door verhoging van de dosis gentamicine en daardoor de concentratie ervan in het bloed is onmogelijk vanwege de lage chemotherapeutische index van het geneesmiddel. Deze voorbeelden laten zien dat effectieve gentamicinetherapie alleen mogelijk is als zeer gevoelige pathogenen worden geïsoleerd (MPC niet meer dan 1,6 μg / ml) [13].
Intraveneuze toediening. De gebruikelijke methode voor intraveneuze toediening van gentamicine is de infusie ervan in een oplosmiddelvolume van 50-100 ml gedurende 20-30 minuten om de 8 uur Deze toedieningsmethode is vooral aan te raden met het oog op een betere tolerantie. Snelle intraveneuze injecties (bolus) van het medicijn zijn mogelijk binnen 2-3 minuten.
Het farmacokinetisch profiel ligt in dit geval dicht bij het profiel dat wordt waargenomen bij intramusculaire toediening van een antibioticum, maar er kunnen aanzienlijke fluctuaties van C worden gedetecteerd._max (10-12,5 μg / ml), die 10-15 minuten worden aangehouden, gevolgd door een verlaging tot 8-9 μg / ml gedurende een uur. Er zijn waarnemingen van het ontstaan ​​van nog hogere "onmiddellijke concentratiepieken" (18-20 μg / ml) na snelle intraveneuze toediening met een verlaging van het niveau tot 5 μg / ml gedurende 60 minuten. Het nadelige effect van zulke voorbijgaande hoge niveaus op het gehoorapparaat (de ontwikkeling van het syndroom van Menière, gehoorstoornissen) is geïndiceerd, dat zonder gevolgen verdwijnt als de bloedconcentraties snel dalen [14].
De voordelen van langzame intraveneuze infusie zijn minimale variabiliteit in piekbloedconcentraties en sterke gelijkenis met de farmacokinetische curve van het antibioticum bij intramusculaire toediening.
Bij kinderen van de eerste levensdagen en vooral bij premature zuigelingen wordt de uitscheiding van gentamicine sterk vertraagd. T1 / 2 bij kinderen met een lichaamsgewicht bij de geboorte van 1500 g is 11,5 uur, 2000 g is 8 uur, meer dan 2000 g is 5 uur. _max bij intramusculaire toediening van een antibioticum aan kinderen van de eerste levensweek bij een dosis van 1,5 mg / kg is 2,5 μg / ml, bij een dosis van 4 mg / kg - 4 μg / ml.
De concentratie van het geneesmiddel in het bloed van kinderen van 4 weken is iets hoger en bereikt 4,3 μg / ml bij een dosis van 2,5 mg / kg; bij een therapeutische concentratie (0,6-1,5 μg / ml) wordt het binnen 12 uur gedetecteerd, bij herhaalde toedieningen hoopt het zich niet op. De kinetiek van gentamicine bij intraveneuze infuusdruppel komt dicht in de buurt van die bij intramusculaire toediening. Bij snelle intraveneuze toediening namen de bloedconcentraties sneller af en T _1/2 verkort tot 3,5 uur vergeleken met 6-7 uur bij intramusculaire toediening aan kinderen van dezelfde leeftijdsgroep (tabel 4) [1].
De farmacokinetiek van gentamicine en andere aminoglycosiden verandert dramatisch wanneer de uitscheidingsfunctie van de nieren wordt verstoord: de circulatietijd van het geneesmiddel in het lichaam van de patiënt wordt langer, de concentratie in bloed en weefsels stijgt tot niveaus die veilige niveaus overschrijden. Er zijn talloze manieren om gentamicinetherapieregimes te corrigeren, die gericht zijn op het verlengen van de intervallen tussen toediening en het verlagen van onderhoudsdoses. In verband met de lineaire relatie tussen T _1/2 gentamicine en serumcreatinineconcentratie (Ccr), een formule voor het berekenen van doseringsintervallen (ID) wordt voorgesteld. Dus, bij patiënten met nierfalen, kan gentamicine in een enkele dosis van 80-120 mg (voor kinderen - 2,5 mg / kg) intraveneus of intramusculair worden toegediend met een tijdelijke ID gelijk aan tweemaal de T1 / 2-waarde vermenigvuldigd met de ID. Rekening houdend met de mate van nierfalen, beoordeeld met serum-CCr (10 mg%), is de ID 10 x 4 x 2 = 80 uur Een alternatief voor het verlengen van de intervallen tussen toedieningen kan zijn om de dosis van het geneesmiddel met een constante ID te verlagen. Dus, als de aanvangsdosis gentamicine 1,5 - 2,5 μg / mg is, wordt de volgende dosis om 12 uur berekend met de formule: Geschatte dosis - Clcr x gebruikelijke dagelijkse dosis [15].
Door de doses aan te passen, wordt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed, overeenkomend met of iets hoger dan de MPC-waarde voor veel gevoelige aërobe gramnegatieve bacteriën, vrij nauwkeurig gekozen. Er zijn talloze nomogrammen en berekeningsformules voorgesteld, met behulp waarvan doseringen en intervallen tussen toedieningen kunnen worden bepaald, waardoor C kan worden voorspeld_max antibioticum op het niveau van 5 - 10 μg / ml en C _min - 1,5-2 mcg / ml. Al deze benaderingen sluiten de noodzaak van farmacokinetische monitoring echter niet uit door de concentratie van het geneesmiddel in het bloed direct te bepalen.
Bij periodieke hemodialyse moet, vanwege de goede dialyseerbaarheid van gentamicine (50% gedurende 6-8 uur hemodialyse), het antibioticagehalte in het bloed tijdens deze procedure worden gecontroleerd. Om therapeutische niveaus te behouden, wordt aanbevolen om na elke hemodialysesessie 1 mg / kg antibioticum toe te dienen [12].
De farmacokinetiek van gentamicine verandert bij ernstige ziekten, zoals cystische fibrose. Dit komt door een aanzienlijke toename van het distributievolume en een toename van de plasmaklaring van het geneesmiddel. De aanbevolen dosis gentamicine bij dergelijke patiënten is hoger dan in gewone situaties, en de behandeling wordt in elk geval geïndividualiseerd onder controle van het bepalen van de concentratie antibioticum in het bloed [16].

Gentamicine bindt praktisch niet aan serumeiwitten (0-25%). De binding van gentamicine, net als andere aminoglycosiden, aan eiwitten neemt toe met een afname van de concentratie van tweewaardige ionen (calcium en magnesium).
Gentamicine is goed verdeeld in de weefsels en vloeistoffen van de patiënt. De concentratie van het geneesmiddel in pleurale, synoviale, pericardiale, ascites-vloeistoffen is ongeveer 50% van die in bloedserum; bij peritoneaal exsudaat met bacteriële peritonitis - 70% van het niveau in het bloed.
De concentratie gentamicine in de bronchiale secretie is slechts 25-40% van die in het bloed, maar het niveau van het medicijn neemt langzaam af.
Dringt door de placenta, de navelstreng bevat 25 - 30% van het niveau in het bloed van de moeder. Het wordt gevonden in de weefsels van de foetus wanneer het voor therapeutische doeleinden bij de moeder wordt gebruikt; in de weefsels van de nieren hoopt zich op; concentraties van antibioticum in de longen, hart, skeletspieren bereiken therapeutisch; in de weefsels van de nieren hoopt zich op.
Gentamicine hoopt zich, net als andere aminoglycosiden, op in de weefsels van de nieren (voornamelijk in de corticale laag) in hoeveelheden van 40% van het totale gehalte aan weefsels en lichaamsvloeistoffen. De concentratie van het antibioticum in de corticale laag kan 100 keer of meer zijn dan in bloedserum; in de hersensubstantie en papillen van de nieren is de concentratie lager dan in de cortex; het medicijn wordt binnen 25-30 dagen na de laatste injectie in de weefsels van de nieren aangetroffen. Langdurige persistentie van aminoglycosiden in het nierweefsel kan zowel een gunstige factor zijn bij de behandeling van pyelonefritis als een ongunstige factor en bijdragen tot manifestaties van nefrotoxiciteit. Van de andere farmacokinetische kenmerken van gentamicine moet worden opgemerkt dat het doordringt in de holte van het binnenoor. De concentraties van geneesmiddelen in perilymfe en endolymfe zijn lager dan in bloedserum, maar na stopzetting van de injectie wordt het hier gevonden in een subtherapeutische concentratie (1 mg / ml) gedurende 15 dagen of langer [2, 3, 5].
Gentamicine wordt door het lichaam uitgescheiden door glomerulaire filtratie in actieve vorm. De renale antibioticaklaring is 60 ml / min. De eerste twee dagen wordt 40% van de toegediende dosis vrijgegeven, de volgende dagen - 85%, wat kan duiden op de aanwezigheid van extrarenale excretiemechanismen. Bij behandeling met gentamicine (in een enkele dosis van 2,5 mg / kg) is de concentratie van het geneesmiddel in de urine ongeveer 40-50 μg / ml met significante schommelingen in het niveau afhankelijk van de toestand van de uitscheidingsfunctie van de nieren. Als het wordt verstoord, stijgt de concentratie in de urine tot 500 mcg / ml of meer (bij patiënten met uremie). Met gal, gentamicine en andere aminoglycosiden worden enigszins uitgescheiden, de concentratie van het medicijn erin is 30-40% van het niveau in het bloed.

Tabel 4. Aanbevolen behandelingen voor het gebruik van aminoglycosiden bij normale nierfunctie [5, 12.15 - samenvatting)

Antibiotica*
	volwassenen, kinderen vanaf 14 jaar	kinderen onder de 14 jaar
Amikacin,	0,5 g elke 8 tot 12 uur (maximaal dagelijks	5 - 7,5 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal
Intramusculair,	dosis - 1,5 g). Met de introductie van 1 keer per dag	dagelijkse dosis - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
Intraveneus	1-1,5 g na 24 uur	na 24 uur
Gentamicin,	0,5 tot 1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal	1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal dagelijks
Intramusculair,	dagelijkse dosis - 5 mg / kg). Met de introductie van 1 keer	dosis - 4 mg / kg)
Intraveneus	per dag 3-4 mg / kg na 24 uur
Sizomycin,	0,5 tot 1 mg / kg elke 8 tot 12 uur	1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal dagelijks
Intramusculair,	(maximale dagelijkse dosis - 4 mg / kg)	dosis - 4 mg / kg)
Intraveneus
Netilmicin,	0,5-1 mg / kg elke 8-12 uur (maximaal	1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal dagelijks
Intramusculair,	dagelijkse dosis - 5 mg / kg). Met de introductie	dosis 5 mg / kg) na 24 uur
Intraveneus	1 keer per dag 3-4 mg / kg na 24 uur
Tobramycin,	1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal	1 mg / kg elke 8 tot 12 uur (maximaal dagelijks
Intramusculair,	dagelijkse dosis - 5 mg / kg). Met de introductie van 1 keer	dosis 5 - 6 mg / kg na 24 uur
Intraveneus	per dag 4,5 mg / kg na 24 uur
* De dagelijkse dosis aminoglycosiden wordt gecorrigeerd voor nierfalen, bij pasgeborenen met een normaal lichaamsgewicht en prematuur. ** Om gezondheidsredenen is het mogelijk om de dagelijkse dosis te verhogen tot 6 - 7 mg / kg.

III. Indicaties voor gebruik en aanbevolen behandelregimes

De belangrijkste indicaties voor het gebruik van moderne aminoglycosiden zijn ernstige infecties die voornamelijk worden veroorzaakt door gramnegatieve pathogenen (sepsis, septische endocarditis, acute en chronische osteomyelitis in de acute fase, ernstige infecties van de huid en weke delen, luchtweginfecties, enz.). Aminoglycosiden zijn geïndiceerd en effectief gebruikt voor de preventie en behandeling van postoperatieve complicaties.
Alle medicijnen in deze groep worden gebruikt volgens algemene indicaties. In de afgelopen 15 jaar, vóór de introductie van de derde generatie cefalosporines en fluoroquinolonen in de klinische geneeskunde, waren aminoglycosiden de eerste keus antibiotica bij de behandeling van de belangrijkste vormen van etterende septische aandoeningen, ze waren niet alleen gericht maar ook empirische therapie.

Momenteel kan onder aminoglycosiden alleen amikacine dienen als empirische therapie voor urgente aandoeningen, aangezien meer dan 70% van de gramnegatieve en grampositieve micro-organismestammen gevoelig blijft voor zijn werking. De benoeming van andere aminoglycosiden bij de behandeling van ernstige processen is alleen mogelijk na bevestiging van gevoeligheid voor gentamicine en andere nieuwe vertegenwoordigers van deze groep uitgescheiden pathogenen, anders is het mogelijk niet effectief.

Parenterale aminoglycosiden zijn een van de meest effectieve behandelingen voor sepsis, gegeneraliseerde vormen van wond- en brandinfecties, peritonitis en postoperatieve etterende complicaties bij volwassenen en kinderen. Gezien de polymicrobiële etiologie van wondinfectie, postoperatieve etterende complicaties bij volwassenen en kinderen. Rekening houdend met de polymicrobiële etiologie van wondinfectie, postoperatieve etterende complicaties, de verplichte anaëroob-aerobe samenstelling van associaties met verschillende vormen van peritonitis en andere, worden aminoglycosiden voorgeschreven volgens indicaties in combinatie met beta-lactams en anti-anaërobe antibiotica.
Aminoglycosiden zijn effectief en worden veel gebruikt bij de behandeling van ernstige infecties bij patiënten met neutropenie. Ondanks de introductie van cefalosoprins van de 3e en 4e generatie, moderne fluorochinolonen in de geneeskunde, zijn ze, in combinatie met bètalactams, niet onderdoen voor de nieuwste antibiotica in monotherapie wat betreft de effectiviteit van de behandeling van dergelijke patiënten.
Tabel 5. Aanbevolen behandelingsschema's met aminoglycosiden voor nierfalen (volwassenen) [2, 3, 5 - samenvatting]

Interval tussen administraties, h; creatinineklaring, ml / min

Antibioticum, initiële enkelvoudige dosis *, mg / kg